Nat Med | 血浆p-tau231和p-tau217作为临床前阿尔茨海默病Aβ病理学状态的生物标志物
血液生物标记物是临床上评估阿尔茨海默病（AD）的一种性价比高的非侵入性检测手段。血浆磷酸化tau蛋白包括p-tau181、p-tau217、p-tau231在内，可以很好地区分诊断AD与其他神经退行性疾病【1,2】。临床前AD这一阶段发生β-淀粉样蛋白（Aβ）病理学积累，但此时个体的认知并未受损【3】。如果能简单高效地评估临床前AD状态，则无需经历长期腰部穿刺或者正电子发射型计算机断层显像（PET）从而迅速招募临床被试，过往研究显示出p-tau181、p-tau217、p-tau231、神经丝蛋白轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、Aβ40/42等血液标志物在临床前AD阶段发生改变【4-7】，然而其作用及其预测认知尚未受损患者的Aβ病理学的预测能力尚不清楚。
近日，Barcelonaβeta Brain Research Center和哥德堡大学精神病学和神经化学系的Marc Suárez-Calvet和Kaj Blennow团队在Nature Medicine上发表了文章Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-β pathology in preclinical Alzheimer’s disease。研究发现，血浆p-tau231和p-tau217可以作为临床前阿尔茨海默病Aβ病理学状态的生物标志物。
研究基于由397名认知未受损的人群（61.1±4.67岁）构成的ALFA+队列，其中135位的脑脊液（CSF）Aβ42/40显示出Aβ阳性，即临床前AD患者。在脑脊液Aβ阳性但tau仍为阴性的人群中，所有血浆生物标记物含量都发生改变，其中以p-tau231、p-tau217、Aβ42/40升高最为显著。在CSF Aβ42/40水平异常但PET显示未形成Aβ斑块（Aβ略有沉积）的人群中，所有血浆生物标记物含量同样都发生改变，而以p-tau231和Aβ42/40升高最显著。进一步计算发现，无论是以CSF Aβ42/40还是Aβ PET为疾病进展指标，血浆p-tau231和p-tau217都是变化最敏感而显著的生物标记物，并且与脑中早期Aβ沉积最相关。
接下来作者检测了不同血浆生物标记物指征认知未受损患者Aβ病理学的准确性，对每种生物标记物进行受试者工作特征（ROC）分析并计算曲线下面积（AUC），利用DeLong’s检验来比较血浆标记物结合风险因素（性别、年龄、APOE ε4状态）与单独风险因素的指征能力。结果发现，以CSF Aβ42/40判断Aβ状态的前提下，血浆Aβ42/40与p-tau231的AUC最大，并且与单独风险因素相比，结合血浆标记物例如Aβ42/40、p-tau231、p-tau217的AUC明显更高。
进一步考察这些血浆生物标记物的性能是否与年龄相关，分别在年龄较低（≤65岁）和年龄较高（＞65岁）的人群中进行ROC分析，结果发现低龄人群中结合p-tau181、p-tau217、p-tau231、GFAP、Aβ42/40都明显优于单独风险因素，而在高龄人群中只有结合p-tau217、p-tau231要明显优于单独风险因素。
利用三年后随访的数据来验证基础血浆生物标记物水平是否与认知改变相关，结果显示在整个队列中p-tau181与认知能力下降显著相关，只有p-tau231与Aβ状态相关，且在Aβ阳性人群中，与认知能力下降显著相关。
综上所述，作者证明了血浆生物标记物在AD的临床前阶段发生了变化，但它们之间存在差异。其中，血浆p-tau231和p-tau217可以反映早期Aβ改变。此外，血浆p-tau231与Aβ阳性患者的认知能力下降有关。血浆生物标记物，特别是p-tau231和p-tau217，将有助于在疾病的早期阶段招募参与者参加临床试验。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01925-w
参考文献
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